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全球及中國CAR-T行業優勢、臨床現狀及市場空間推測:臨床試驗大多處于臨床前期和臨床1-2期[圖]

2020年04月02日 14:36:48字號:T|T

国产三级农村妇女在线    CAR-T是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy(嵌合抗原受體T細胞療法)的簡稱,這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。它把病人自身免疫系統的T細胞提取出來,經過體外培養和改造嵌入目標抗原受體,再將經過修飾的T細胞回輸到患者體內,T細胞通過識別并攻擊特定的癌細胞最終實現腫瘤治療效果。

CAR-T應用的流程五個步驟

国产三级农村妇女在线數據來源:公開資料整理

    通過不同的CAR-T因子修飾技術,加強了CAR-T細胞特異性識別腫瘤細胞和提高CAR-T細胞的活化增殖能力。目前,CAR-T技術已經經歷了4代的研發過程:第一代主要由CD3ζ而第5代研發正朝向通用型嵌合抗原受體領域進展。

CAR-T因子修飾

代數
CAR-T因子修飾
效用
第一代
CD3ζ
體外T細胞激活,具有常規T細胞殺傷毒性,但在體內無法增殖與長期存活
第二代
CD3ζ+CD28/CD134/CD137
加入一個共刺激分子,體內存活時間延長,增殖能力、殺毒能力提升
第三代
CD3ζ+CD28/CD134/CD137+CD28/CD134/CD137
加入2個不同的共刺激分子,增殖能力、殺傷能力進一步提升
第四代
自殺基因/CAR-T(IL-12)/PD-1
敲除等自殺基因編輯、免疫因子改造等各種整合性、精細化調控手段
第五代
通用CAR-T,基因編輯
無個體限制,規模化生產與治療

數據來源:公開資料整理

    一、CAR-T行業優勢及不足

    對于現有CAR-T技術來說,優點非常明顯:對于血液腫瘤特別是大B淋巴細胞瘤,相比于其他抗腫瘤治療,其緩解率等指標有著非常顯著的提高,并且還具有低耐藥性、不良反應少等優勢。但是其應用限制也較大,一方面,CAR-T技術應用下的臨床進展主要來源于血液腫瘤,實體瘤由于復雜的腫瘤內環境等原因進展相對較少,在療效方面也不盡如人意;另一方面CAR-T也存在技術缺點和毒副反應,如細胞因子釋放綜合征(CRS)、脫靶毒性、神經毒性等,在反應嚴重時甚至危及生命。另外,CAR-T作為非標準化產品,高昂的治療費用也是擴大應用的一個難題。作為一項新興技術,CAR-T在長期療效和安全性上仍有進一步研究和觀察的需要。

    但即使是目前應用效果最好的血液腫瘤領域,CAR-T的制備都存在著不低的技術制備失敗率,對于大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等多種血液腫瘤,其制備的失敗率都在10%左右。除此之外,不同類型腫瘤之間的臨床表現、應答情況、復發情況也不盡相當,初次使用CART療法,80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治療效果,僅有10%左右的患者出現抗藥性。而僅僅30%左右的CLL患者具有初步治療效果,60%的患者都出現抗藥性。值得注意的是,急性淋巴細胞白血病患者在CD19.28z-CART治療后復發率同其他血液腫瘤相比顯著較高。

CAR-T仍待解決的問題

血液癌
但是正常的B細胞同樣也會,CAR-T容易破壞正常的細胞,從而引發嚴重的副作用
CAR-T細胞在血液環境中利于循環和擴增,但是過度的免疫反應會引發細胞因子釋放綜合征
實體瘤
實體瘤內有多種細胞呈現并不相同的抗原,CAR-T細胞容易遺漏
對于頑固的腫瘤組織,T細胞難以浸潤其中

數據來源:公開資料整理

    二、CAR-T產品臨床現狀

    目前已經有2個CAR-T產品得到了商業化應用并實現了規模銷售,分別是Gilead旗下Kite的Yescarta和諾華的Kymriah。兩者作用靶點均為CD19,主要針對B細胞性淋巴瘤。

CAR-T主要產品

產品
廠家
靶點
適應癥(FDA)
定價(萬美元)
進度
Kymriah
諾華
CD19
年齡不超過25歲的難治性或復發的前體B淋巴細胞白血病(ALL),以及經過2次及以上系統性治療的成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者,包括DLBCL和高級別B細胞淋巴瘤,以及濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL
47.5
已上市
Yescarta
吉利德
CD19
經過2次及以上系統性治療的成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者,包括DLBCL和高級別B細胞淋巴瘤,以及濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL
37.3
已上市

国产三级农村妇女在线數據來源:公開資料整理

国产三级农村妇女在线    目前全球正在進行中的臨床試驗大多處于臨床前期和臨床1-2期,占全部臨床試驗注冊(進行中)的比例超過了80%。從臨床實驗進展階段來看,中美兩國在進行中的臨床試驗進展區別不大,均以1-2期臨床為主。

中國CAR-T臨床階段分布

国产三级农村妇女在线數據來源:公開資料整理

国产三级农村妇女在线美國CAR-T臨床階段分布

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国产三级农村妇女在线    較過去較為單一的瘤種覆蓋不同,雖然目前主要覆蓋瘤種仍是血液腫瘤,包括ALL、AML(急性髓系白血病)、ANLL(急性非淋巴細胞白血病)。但是除此之外還覆蓋了腺癌,支氣管癌和肝癌等實體腫瘤、淋巴組織增生性疾病、免疫增生性疾病等。

不同CAR-T產品臨床應用領域覆蓋項目注冊數量

數據來源:公開資料整理

    根據不同國家癌癥的主要流行病學情況不同,中美兩國的臨床試驗瘤種覆蓋密度也有所不同。國內在肺癌、結腸癌注冊數量上高于美國。但是在乳腺癌和黑色素瘤的研究中數量和美國有明顯差異。

CAR-T產品臨床進展情況(注冊項)

數據來源:公開資料整理

国产三级农村妇女在线    隨著近年來免疫治療技術的應用步入正軌,監管部門也出臺了一系列相應政策和法規,加強了對于細胞免疫治療應用的引導和規范。完善了細胞免疫治療的產品從早期研發到生產、從基礎科研到臨床研究階段的各個環節的規定,并制訂了相應的原則和基本要求。

關于細胞免疫治療的政策文件

時間
文件名
發文部門
內容
2016年5月
國家衛生計生委召開規范醫療機構科室管理和醫療技術管理工作電視電話會議
衛健委(原衛計委)
自體免疫細胞治療技術按照臨床研究的相關規定執行
2017年10月
《生物制品注冊分類及申報資料要求(試行)》
NMPA(原CFDA)
明確了各種細胞治療類產品申報分類,規范化監管
2017年10月
《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》
NMPA(原CFDA)
規定細胞治療類產品可以按治療用生物制品相應類別要求進行申報
2017年12月
《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》
NMPA(原CFDA)
將細胞制品按藥品評審原則進行處理
2017年12月
《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報考慮要點》
國家藥審中心研究院
為按照藥品研發的細胞治療類產品的研發和申報資料準備提供參考
2018年6月
《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》
食品藥品檢定
明確了CAR-T療法適用范圍和質量監控等方面的規定
2018年12月
《關于政協十三屆全國委員會第一次會議第4443號(醫療體育類434號)提案答復的函》
衛健委
未來監管部門將借鑒干細胞臨床研究管理模式,組織開展細胞治療技術臨床研究機構申報、遴選、備案,全力支持細胞治療產品申報藥物注冊。
2019年3月
《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)(征求意見稿)》
衛健委
對體細胞臨床研究進行備案管理,并允許臨床研究證明安全有效的體細胞治療項目經過備案在相關醫療機構進入轉化應用。

數據來源:公開資料整理

国产三级农村妇女在线    三、CAR-T產品市場空間推測

    智研咨詢發布的《2020-2026年中國CAR-T細胞治療行業市場前景規劃及銷售渠道分析報告》數據顯示:國內淋巴瘤患者數預計為88200例。非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤80%-90%,其中又以B細胞型淋巴瘤居多。在B細胞性淋巴瘤中,最為常見的是彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL),在中國DLBCL占所有NHL的大約為35%左右,僅DLBCL在國內約為2.7萬例/年。DLBCL中復發性和難治性的比例大約為30%,如果以產品價格30萬元計算,總體市場空間大約在25億元左右。

国产三级农村妇女在线    高收入組和中高收入組有望是治療的市場人群(以可支配收入5-10年能否覆蓋治療費用為市場接受人群),因此預計在較為樂觀的情況下市場滲透率可達到40%。假設產品價格為50萬元人民幣如果僅以CAR-T滲透率較為悲觀的5%計算,僅針對DLBCL的市場空間也超過了2億元。

国产三级农村妇女在线DLBCL市場空間推測(百萬元)

計算因素
數值
淋巴瘤發病例數
88200
NHL占比
0.9
DLBCL占比
0.35
復發和難治性占比
0.3
適合進行CAR-T治療的患者
8335
價格(萬元)
30
50
應用情境
樂觀
悲觀
樂觀
悲觀
滲透率
0.4
0.2
0.2
0.05
市場空間(萬元)
100019
50009
83349
20837

數據來源:公開資料整理

    除彌漫大B細胞瘤外,CAR-T在國內最有可能的適應癥為急性淋巴細胞白血病(ALL),由于適應癥患者為兒童和青年,預計家庭的治療意愿將更為強烈,因此采用可支配收入10-15年能否覆蓋治療費用為市場接受人群。對于CAR-T在國內針對復發/難治性ALL和DLBCL在預計最為悲觀的應用場景下,對應30萬元和50萬元治療費用,每年的銷售額預計可以達到7.2億和3.9億元人民幣。

25歲內ALL市場空間推測(百萬元)

計算因素
數值
淋巴瘤發病例數
16000
ALL占比
0.75
復發和難治性占比
0.15
適合進行CAR-T治療的患者
1800
價格(萬元)
30
50
應用情境
樂觀
悲觀
樂觀
悲觀
滲透率
0.6
0.4
0.4
0.2
市場空間(萬元)
32400
21600
36000
18000

數據來源:公開資料整理

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