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我國科學家揭示鐵死亡在肝纖維化發病機制中的關鍵機制

2021年01月28日 16:59:36字號:T|T

    肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過程,目前臨床尚無有效的抗肝纖維化治療藥物。肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSCs)活化是肝纖維化發生發展的核心環節,靶向誘導HSC死亡是防治肝纖維化的有效措施。鐵死亡(Ferroptosis)是近年來發現的一種全新的細胞死亡方式,靶向誘導HSC鐵死亡有望成為肝纖維化治療的新策略。

    2020年8月16日,我們科學家在國際著名期刊Autophagy雜志發表文章“RNA-binding protein ZFP36/TTP protects against ferroptosis by regulating autophagy signaling pathway in hepatic stellate cells”。首次揭示鐵死亡在肝纖維化發病機制中的關鍵機制。

    科研團隊發現臨床藥物sorafenib以及臨床前藥物erastin能夠靶向誘導活化型HSC發生鐵死亡,且這一過程依賴于RNA結合蛋白ZFP36/TTP表達水平的下調。進一步的機制研究發現,sorafenib與erastin能夠促進泛素化連接酶FBXW7靶向識別ZFP36蛋白氨基酸序列 “SFSGLPS”,誘導ZFP36發生泛素化降解,導致ZFP36蛋白表達水平降低。表達水平降低的ZFP36蛋白與自噬關鍵基因ATG16L1 mRNA 3’UTR中的“UUAUUUAUU”堿基序列特異性結合減少,使ATG16L1 mRNA更加穩定,促進ATG16L1蛋白表達,促進整體自噬水平,誘導NCOA4與FTH1結合,靶向降解儲鐵蛋白,過度釋放鐵離子,最終導致HSC鐵死亡的發生。

    該項工作主要創新點包括:首次明確泛素連接酶FBXW7靶向識別ZFP36蛋白氨基酸序列 “SFSGLPS”,誘導ZFP36發生泛素化降解,對ZFP36在鐵死亡中的翻譯后修飾提出了新見解;首次明確RNA結合蛋白ZFP36通過影響自噬關鍵基因ATG16L1 mRNA穩定性調控HSC鐵死亡進程,為進一步從轉錄后水平揭示鐵死亡調控機制提供新的視角。

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